DOLOR CRÓNICO Y SISTEMA INMUNE ¿AMIGOS O ENEMIGOS?

Hoy queremos compartir un texto de Carlos Goicoechea García, del Departamento de Farmacología y Nutrición  de la Universidad Rey Juan Carlos de Madrid, en concreto, unas palabras sobre su ponencia en el congreso de Alcalá (nota del editor: que sin importar a quien preguntes, consiguió enganchar a pesar de lo denso del tema, a toda la audiencia).

Atentos porque hay una buena cantidad de conceptos importantes y referencias en muy pocas líneas:

Desde que, probablemente, Louis Pasteur reinventara la palabra “inmune” partiendo del latín “in munio” (“fortaleza, refuerzo interno” -es una traducción libre y personal-), siempre se ha considerado al sistema inmune como al ángel de la guarda de nuestro organismo, al “poli bueno” de la película, que nos protege de las infecciones, de las agresiones externas, que nos defiende la enfermedad y el sufrimiento. Y sin embargo, el sistema inmune no sólo es el responsable de la respuesta inflamatoria clásica (Calor, rubor, dolor y tumor) que ya supone, cuando menos, malestar y sufrimiento en la persona que sufre dolor inflamatorio, sino que su papel en el establecimiento del dolor crónico y en el neuropático es mucho mayor de lo que se pensaba hace sólo unos años.

Efectivamente, es bien sabido que, en situaciones agudas, en la periferia, la inflamación mediada por la activación del sistema inmune provoca proliferación celular, extravasación, edema, liberación de sustancias proinflamatorias… Y dolor.

Pero en los últimos años, el estudio de la fisiopatología del dolor nos ha permitido además entender el importante papel que juega en la cronificación del dolor tanto en el Sistema Nervioso Periférico (1) como Central (2).

En la periferia, la presencia de una señal inflamatoria puede provocar cambios adaptativos que favorecen la cronificación. Las células del sistema inmune periférico, (células de Schwann, mastocitos, neutrófilos,  macrófagos o linfocitos T) liberan gran cantidad de sustancias (TNF-α, IL-1β, IL-6, CCL2, histamina, PGE2 o NGF) que favorecen la actividad axonal y pueden ser transportadas retrógradamente al cuerpo celular, localizado en el ganglio donde pueden alterar la expresión génica y facilitarla síntesis de nuevas proteínas (1).

Pero además, más recientemente la evidencia científica nos ha permitido conocer la implicación del sistema inmune en el Sistema Nervioso Central.

Concretamente, son las células gliales las que se han revelado como fundamentales en el establecimiento de los procesos de sensibilización central que subyacen al fenómeno del dolor (2).

Aunque, inicialmente, se pensó que se trataba de una relación neurona-microglía (3), en la actualidad se asume que otras células inmunes del SNC como la astroglía (4) y las células satélite (5) también participan en la cronificación del dolor. Las neuronas del asta dorsal de la médula establecen comunicación con las células gliales mediante la liberación de quimosinas (6), lo que facilita la liberación de sustancias proinflamatorias desde la glía, aumentando los procesos redundantes que, a nivel espinal, favorecen el establecimiento del dolor crónico y neuropático.

Por ello se empieza a proponer el uso de fármacos inhibidores del sistema inmune como alternativa eficaz para el tratamiento del dolor crónico (7,8,9). Y, en este sentido, cabe señalar el uso de fármacos ya empleados en otras patologías inflamatorias, como los antagonistas del TNF-α, y la búsqueda de nuevas dianas como el bloqueo de los receptores TLR4 (10).

Sin embargo, y aun más recientemente, parece que el propio sistema inmune dispone de herramientas para intentar frenar la inflamación y el dolor. Y existen evidencias que demuestras que las células microgliales vuelven a estar implicadas en este proceso de protección (11) y, además, recientemente se ha descrito la importancia de otras sustancias como las resolvinas (12). No sólo se ha profundizado en el conocimiento de estos sistemas sino que ya se dispone, en el caso de las resolvinas, de análogos que mimetizan la acción de estos antiinflamatorios endógenos (13,14).

Por todo ello, para bien o para mal, el sistema inmune sigue estando en el centro del huracán del dolor. Quién sabe. Tal vez, dentro de poco, ya sea bloqueando su cara más amarga o potenciando su cara más sonriente, podamos romper esa fortaleza de la que hablaba Pasteur…

Carlos Goicoechea García es Licenciado en Ciencias Biológicas y Doctor en Farmacología por la Universidad Complutense de Madrid. Es autor de 30 artículos en revistas internacionales indexadas, 7 en revistas nacionales no indexadas y de 18 capítulos de libros y manuales, y miembro de la SEFID.

Referencias:

1.Thacker MA, Clark AK, Marchand F, McMahon SB. Pathophysiology of peripheral neuropathic pain: immune cells and molecules. Anesth Analg. 2007; 105(3):838-47.

2.Watkins LR, Milligan ED, Maier SF. Glial activation: a driving force for pathological pain. Trends Neurosci. 2001;24(8):450-5

3.Tsuda M, Inoue K, Salter MW. Neuropathic pain and spinal microglia: a big problem from molecules in “small” glia. Trends Neurosci. 2005; 28(2):101-107.

4.Mika J, Osikowicz M, Rojewska E, Korostynski M, Wawrzczak-Bargiela A, Przewlocki R, Przewlocka B. Differential activation of spinal microglial and astroglial cells in a mouse model of peripheral neuropathic pain.  Eur J Pharmacol. 2009;623(1-3):65-72.

5.Liu FY, Sun YN, Wang FT, Li Q, Su L, Zhao ZF, Meng XL, Zhao H, Wu X, Sun Q, Xing GG, Wan Y. Activation of satellite glial cells in lumbar dorsal root ganglia contributes to neuropathic pain after spinal nerve ligation. Brain Res. 2012; 1427:65-77.

6.Gao YJ, Ji RR. Chemokines, neuronal-glial interactions, and central processing of neuropathic pain. Pharmacol Ther. 2010; 126(1):56-68.

7.Guasti L, Richardson D, Jhaveri M, Eldeeb K, Barrett D, Elphick MR, Alexander SP, Kendall D, Michael GJ, Chapman V. Minocycline treatment inhibits microglial activation and alters spinal levels of endocannabinoids in a rat model of neuropathic pain. Mol Pain. 2009;5:35.

8.Nakagawa T, Kaneko S. Spinal astrocytes as therapeutic targets for pathological pain. J Pharmacol Sci. 2010;114(4):347-53.

9.Jasmin L, Vit JP, Bhargava A, Ohara PT Can satellite glial cells be therapeutic targets for pain control?  Neuron Glia Biol. 2010;6(1):63-71.

10.Peri F, Piazza M, Calabrese V, Damore G, Cighetti R. Exploring the LPS/TLR4 signal pathway with small molecules. Biochem Soc Trans. 2010;38(5):1390-5.

11.Milligan ED, Watkins LR. Pathological and protective roles of glia in chronic pain. Nat Rev Neurosci. 2009;10(1):23-36.

12.Xu ZZ, Zhang L, Liu T, Park JY, Berta T, Yang R, Serhan CN, Ji RR. Resolvins RvE1 and RvD1 attenuate inflammatory pain via central and peripheral actions.  Nat Med. 2010;16(5):592-7.

13.Lima-Garcia JF, Dutra RC, da Silva K, Motta EM, Campos MM, Calixto JB. The precursor of resolvin D series and aspirin-triggered resolvin D1 display anti-hyperalgesic properties in adjuvant-induced arthritis in rats. Br J Pharmacol. 2011;164(2):278-93.

14.Oh SF, Pillai PS, Recchiuti A, Yang R, Serhan CN. Pro-resolving actions and stereoselective biosynthesis of 18S E-series resolvins in human leukocytes and murine inflammation. J Clin Invest. 2011;121(2):569-81.

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